溶酶体贮积病

溶酶体贮积病概况
溶酶体是负责细胞内容物生理周转的细胞器，溶酶体囊泡内含代谢酶，为酸性环境，以便行使其功能。溶酶体贮积病（Lysosomal storage diseases，LSDs，或叫溶酶体储积症，Lysosomal disorder，溶酶体贮积失调等）为一组罕见遗传性疾病，由编码溶酶体酶和其相关共因子（related cofactors）的基因突变引起，基因突变导致溶酶体内大分子不能或仅部分被消化，从而致使细胞功能失常，出现症状。患者表现差别多样，包括器官肿大（Organomegaly），连接组织和视觉病变，中心神经系统异常等。经典的溶酶体贮积病只指溶酶体内水解酶缺陷导致的疾病；后来，溶酶体贮积症的概念外延扩大，包括了溶酶体酶的翻译后修饰蛋白缺乏和缺陷（常为糖蛋白），活化蛋白或溶酶体与其它细胞成分之间进行细胞内转运（trafficking）蛋白的缺乏和缺陷。
的发病年龄，临床表现因类型和程度而异；同时，有些拥有相似的特定临床和病理特征。基本的临床病理特征包括：神经元脂贮积(neuronal lipidosis)，脑白质营养不良(leukodystrophy)，粘多糖贮积(mucopolysaccharidosis)和贮存性组织细胞增多病(storage histiocytosis)，尤其是神经元脂贮积为zui常见表型。一些LSDs拥有不同的临床症状，甚至有报道家族内携带相同突变的患者表现显著不同的表型。当前已经描述了60种左右类型。通常按照其蓄积的底物不同而分类：包括鞘酯贮积症（sphingolipidoses），寡糖贮积病（oligosaccharidoses）。粘脂贮积病（mucolipidoses），黏多醣贮积症（mucopolysaccharidoses，MPSs），脂蛋白储存失调（lipoprotein storage disorders），溶酶体转运缺陷（lysosomal transport defects），神经元蜡样脂褐质贮积症（neuronal ceroid lipofuscinoses）和其它等类型。所有溶酶体贮存病的总发生率大约为1/5000，对于特定类型的溶酶体疾病概率可能在1/40000到1/2000000。现在已发现的中，zui常见类型为粘多糖贮积病，其在新生儿中的发病率为1/100,000-200,000。就单种而言，Gaucher病zui常见。大多数LSDs为常染色体隐性遗传性疾病，也有些为X-连锁遗传。LSDs的临床表现依赖于缺陷酶在何种细胞和组织中应用和何时对这种缺陷酶的需求达到峰值。例如，神经节糖苷是神经元膜和突触的重要组成成分，神经元细胞需要大量特定神经节糖苷(gangliosides)的快速周转，因此神经节糖苷降解酶在脑组织内大量表达，在任何时期都大量需要，而在生命zui初几年是发育的关键时期，对轴突延长，树突分叉和突触发育尤其需要。这类酶的缺陷就导致神经节糖苷在神将元内贮存。其它的神经节糖苷为髓磷脂（myelin）组成成分，髓磷脂的贮积导致白质疾病。
的认识史
zui早于1881年，Tay-Sachs病被认识，接着是1882年Gaucher病被认识，在1950年代晚期和1960年代早期，de Duve及其团队成员描述了溶酶体在细胞内消化和大分子循环中的关键作用，成为理解生理基础的突破性进展。1963年，Pompe病被认识，Pompe报道了α-葡萄糖苷酶缺陷导致这种疾病，她还建议粘多糖贮积病可能也是因为酶缺陷而引起。在综述Lysosomal storage disease: revealing lysosomal function and physiology中，作者有一个详细的以时间纵轴排布的的认识史可供参考。
的病理生理与临床表现
溶酶体处于内体-溶酶体系统（endosomal-lysosomal system）的中心地位。这一系统与伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）和泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasomal systems）一起，在维持细胞正常代谢中发挥关键作用。虽然通常认为伴随，未降解底物的聚集与细胞功能失调和死亡相关，这类退行性改变*的机制并不清楚。
一些溶酶体贮存病患者出生时发病，而有的却在出生时表现正常，在出生后的几年时间里渐进性表现出症状。的症状变化多样，根据疾病迅猛程度和发病年龄可以将其分为温和型和严重型两类。形态学表现包括粗面容（coarse facies），超矮身材，*颅，巨大舌（macroglossia），骨异常（骨骼发育异常dysostosis multiplex），心脏症状（心律不齐或心肌肥大，arrhythmia or cardiomegaly），呼吸系统症状，肝脾肿大（hepatosplenomegaly），眼科症状（角膜浑浊或黄斑区樱桃红点，corneal clouding or macular cherry-red spot），发育迟缓，失明，失聪等。症状常为渐进式，而不是发作性发病，常与神经代谢性失调病伴随，神经学症状包括发育延迟（developmental delay），张力减退（hypotonia），癫痫（epilepsy，包括复杂部分性发作，complex partial或肌阵挛，myoclonic)，周围性神经病变（peripheral neuropathy），脑退化，智力异常（inlectual disability），痴呆，共济失调（ataxia）和/或强直（spasticity），惊厥，等等，严重者在出生后的5到10年内死亡。总之，的严重程度和生命预期变化很大。有些患者在童年晚些时候或是成年后才表现症状。贮积物的分布与所影响的器官有关，单核巨噬细胞系统尤其富含溶酶体，通常也是zui容易受到影响的细胞类群。神经元和神经胶质(glia)也常受累及，原因可能是因为中枢神经系统中细胞再生能力低，但也有非神经元病变型存在。可能导致严重的神经退行性改变，相对温和的表型（出现较晚或到成年才呈现症状）也有，LSDs严重程度依赖残余酶的活性。其实，溶酶体酶系统具有相当强的冗余性。拥有正常酶活性的20%即可完成细胞功能。因此，杂合性突变（LSDs携带者）只有正常酶活性的50%，在临床上并不表现症状。当残余酶的活性低于15%-20%的阈值时，将呈现症状。突变如导致无酶活性残留，则引起症状出现早且严重的疾病，而温和的突变引起潜伏性，症状出现晚或成年才发病。
溶酶体病的分类
LSDs或基于缺陷酶类型（或基于贮存物质的化学成分）分为不同的类型，以人名命名或临床名词（clinical terms）辅助生化术语命名。根据贮存的物质，LSDs可被分为鞘脂贮积病，粘多糖贮积病和糖蛋白贮积病三大组及其它单独类型（individual entities）。鞘脂由神经酰胺(ceramide)骨架和寡糖侧链构成,是细胞膜的重要组成成分。神经节糖苷拥有唾液酸(sialic acid)侧链，在神经元膜中尤其丰富。半乳糖神经酰胺(Galactosylceramide)和硫脂(sulfatide)是髓磷脂(myelin)脂类。糖胺聚糖(粘多糖，mucopolysaccharides)是无分支的重复性双塘分子，连接在一个核心蛋白上形成蛋白多糖（proteoglycans）。它们在多数细胞中存在，主要分布于细胞表面和细胞外基质中，是细胞的基本结构分子。糖蛋白也是结构分子，黏蛋白（mucinous）的分泌成分，也拥有多种其它功能。
多数LSDs由降解碳水化合物侧链的酶缺陷引起，从而导致碳水化合物或是其他的糖复合物贮积。
的分类
II型糖原贮积病（Glycogen storage disease type II）
这种糖原贮积病由酸性麦芽糖酶（acid maltase）这种溶酶体酶缺陷引起，有两种类型：
•      婴儿起病的Pompe病（Infantile-onset Pompe disease）
•      青少年起病的Pompe病（Late-onset Pompe disease）
粘多糖贮积病（Mucopolysaccharidoses）
很多粘多糖贮积病可通过检测尿中的糖胺聚糖（glycosaminoglycan）检出，分为如下类型：
•      IH型MPS, Hurler综合征（Hurler syndrome）(alpha-L-艾杜糖苷酸酶缺陷，alpha-L-iduronidase deficiency)
•      I H/S型MPS, Hurler-Scheie综合征（Hurler-Scheie syndrome）
•      I S型MPS, Scheie综合征（Scheie syndrome）
•      II A型MPS，严重型Hunter综合征（Hunter syndrome, severe）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，iduronate sulfatase deficiency)
•      II B型MPS，温和型Hunter综合征（Hunter syndrome, mild）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷)
•      III A-D型MPS, Sanfilippo综合征（Sanfilippo syndrome）(heparan N –sulfatase缺陷)
•      IV A型MPS, 经典型Morquio综合征（Morquio syndrome），(galactose 6-sulfatase 缺陷)
•      VI型MPS, Maroteaux-Lamy综合征（Maroteaux-Lamy syndrome）(arylsulfatase B 缺陷)
•      VII型MPS, Sly综合征（Sly syndrome）(beta-glucuronidase缺陷)
粘脂贮积症（Mucolipidoses）
粘脂贮积症有如下类型：
I型粘脂贮积症：用于表示涎酸贮积症（sialidosis）
II型粘脂贮积症（I-细胞病，I-Cell disease）
III型粘脂贮积病(磷酸转移酶缺陷，phosphotransferase deficiency)
IV型粘脂贮积病(mucolipidin 1缺陷)：临床症状包括：精神运动性延迟（psychomotor retardation），角膜浑浊，视网膜病。在这种病下胃泌素通常显著升高，伴随检测血清胃泌素gastrin水平有益诊断。
单糖贮积病（Oligosaccharidoses）
很多单糖贮积病可通过检测尿中单糖来发现。包括如下类型：
•      Schindler病/Kanzaki病（Schindler disease/Kanzaki disease）(alpha-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺陷，alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency)
•      Alpha-甘露糖苷贮积症（mannosidosis）和beta-甘露糖苷贮积症
•      Alpha-岩藻糖苷沉积症（Alpha-fucosidosis）：临床症状包括进展性神经运动恶化（progressive neuromotor deterioration），惊厥（包括肌痉挛性发作，myoclonic seizures），粗面容（coarse facial features），骨骼营养不良（dysostosis multiplex），弥漫性躯体性血管角化瘤（angiokeratoma corporis diffusum），肝脾肿大和发育迟缓。
•      涎酸贮积症(Sialidosis)，（I型粘脂贮积病，mucolipidosis I; alpha-N-乙酰神经氨酸苷酶缺陷，alpha-N-acetylneuraminidase，[sialidase] deficiency)
•      天冬氨酰葡萄糖胺尿症Aspartylglucosaminuria (aspartylglucosaminase 缺陷，aspartylglucosaminase deficiency)：这种疾病比其它类型的进展慢。病人在婴幼儿期表现正常，通常存活到25-45岁。临床症状包括智力低下，神经运动症状，相对温和的骨骼异常，肝脾肿大和粗面容。
脂贮积病（Lipidoses）
脂贮积病包括如下类型：
C型和D型Niemann-Pick病（Niemann-Pick disease types C and D）
神经元蜡样色素脂褐素贮积病（Neuronal ceroid lipofuscinoses）
Wolman病（Wolman disease）(酸性酯酶缺陷，acid lipase deficiency, 温和型胆固醇酯贮积病，mild form cholesterol ester storage disease)
鞘脂贮积病（Sphingolipidoses）
鞘脂贮积病包括如下类型：
•      A型Niemann-Pick病（Niemann-Pick disease type A）(神经鞘髓磷脂酶缺陷sphingomyelinase deficiency)和B型Niemann-Pick病
•      I, II, III型Gaucher病（Gaucher disease types I, II, III）(beta-葡萄糖苷酶缺陷，beta-glucosidase deficiency)
•      Krabbe病（Krabbe disease），婴幼儿球状细胞脑白质营养不良（infantile globoid-cell leukodystrophy）(galactosylceramidase缺陷，galactosylceramidase deficiency)
•      Fabry病（Fabry disease）(alpha-galactosidase A)
•      GM1神经节苷酯贮积病（GM1 gangliosidosis）和Morquio B病（Morquio B disease）(beta-galactosidase缺陷)
•      GM2神经节苷酯贮积病（GM2 gangliosidoses）：这类病包括Tay-Sachs病（Tay-Sachs disease）(hexosaminidase A缺陷，beta-galactosidase deficiency)和Sandhoff病（Sandhoff disease）(hexosaminidase A和B缺陷，hexosaminidase A and B deficiency)
•      异染脑白质营养不良（Metachromatic leukodystrophy）(arylsulfatase A缺陷，arylsulfatase A deficiency)
•      Farber病（Farber disease），弥散性脂肉芽肿病（disseminated lipogranulomatosis）（神经酰胺酶缺乏，ceramidase deficiency）：Farber病在婴儿期就表现症状，表现为哭声嘶哑或关节肿痛，皮下结节（subcutaneous nodules）,肉色丘疹（flesh-colored papules）和关节周围肿瘤或结节。临床症状包括粗面容，骨质减少（osteopenia），神经退变（neurodegeneration）。病理学显示泡沫细胞和肉芽肿性（granulomatous）浸润。周围神经Schwann细胞通常可见香蕉小体（Banana bodies）：一个纺锤体和形状弯曲、可变的膜结合结构。
•      多种硫酸酯酶缺陷(Multiple sulfatase deficiency) (硫酸酯酶修饰因子-1突变，sulfatase-modifying factor-1 mutation)：SUMF1突变导致7种硫酸酯酶缺陷，所致失调具有异染脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy）和粘多糖贮积病（mucopolysaccharidosis）两者的特征。临床表现包括proptosis, 鱼鳞病皮损（ichthyosis），宽拇指和食指，进展性脑白质病变（leukoencephalopathy）和肝脾肿大等。
•      半乳糖唾液酸贮积病（Galactosialidosis）(cathepsin A缺陷，cathepsin A deficiency)：CTSA突变所致保护性蛋白/cathepsin (A protective protein/cathepsin A, PPCA)缺陷使溶酶体beta-半乳糖苷酶（beta-galactosidase）和神经氨酸酶（neuraminidase）联合缺陷，临床症状包括粗面容，斑点状樱桃红点（macular cherry-red spots），血管角质瘤（angiokeratomas），脂肪软骨营养不良（dysostosis multiplex），癫痫（epilepsy），肌阵挛（lonus）和共济失调（ataxia）等。
溶酶体转运病（Lysosomal transport diseases）
溶酶体转运病包括：
•      Cystinosis (cystine转运子缺陷，cystine transporter deficiency)：临床症状包括肾脏病变(肾Fanconi综合征的zui常见遗传性原因)，身材矮短，肌肉病变（myopathy），角膜结晶（corneal crystals）和成年期可能的神经退行性改变。通过白细胞胱氨酸水平检测可筛查这种疾病。可使用cysteamine治疗。
•      唾液酸贮积病（Sialic acid storage disease）(Salla病，唾液酸转运子缺陷性，sialic acid transporter deficiency)：临床症状包括张力减退（hypotonia），肌肉强直（spasticity），共济失调，智力障碍，发育迟缓和癫痫。芬兰人中较多见，可通过尿中唾液酸检测来确定该疾病。
检验与检测
通过骨骼X放射检查可以得到骨骼发育异常证据（在多种中可见），腹部超声可以确定肝脾肿大，心脏超声可以用于评估心脏状况。听力检查对于累及听觉的病例有帮助。眼科检查可以帮助确定角膜浑浊或黄斑区樱桃红点。外周血涂片可以发现白细胞空泡(颗粒状granular, 指脂纹fingerprint lipid whorls, 斑马小体zebra bodies，或自噬泡autophagic vacuoles)，这些都是诊断线索。尿检用于评估过量寡糖(寡糖贮积病)，糖胺聚糖（glycosaminoglycans）(粘多糖贮积病)分泌，血中壳三糖酶（chitotriosidase）（巨噬细胞活化的标志性酶）可能升高。然而，在相应实验室中进行酶活性测定是的确定性检测方式（金标准）。对于大多数LSDs，酶检测方法可以在白细胞上进行，因为白细胞具有高的周转率。当然，LSDs诊断的重要一点是要将判别诊断做好，把靶标锁定在几种酶的检测上，以便选择相应检测试剂。一些类型的LSDs检测需要培养的成纤维细胞。培养的羊水细胞或绒毛膜绒毛细胞则可用于产前诊断。对于有些溶酶体失调类型，酶活性可通过干滤纸血点（dried filter paper blood spots）检测，有时，使用肌肉组织来检测酶活性。尿酶活检测鲜有帮助，但尿的底物排泄情况可以提供有用信息。例如，证明尿中GAGs对于GAG在神经元中的贮存诊断有用。异常贮存的物质可以使用光学或电子显微镜观测。除神经元细胞外，神经节糖苷和ceroid-lipofuscin也贮存在体细胞中，可能在神经，肌肉，皮肤，结膜和其它活体组织中检出。因为没有相应的实验室方法可用，组织诊断（通过电镜检测特定贮存物）依旧是一些NCLs诊断的标准方法。LSDs基因突变可通过DNA分析来确定。突变分析主要用于鉴定携带者。
（注：一家致力于溶酶体贮积症检测用荧光底物的公司Moscerdam Substrates，详情请参看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102w56s.html
胶原检测试剂盒——biocolor，请参看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102vea4.html）
LSD的治疗
LSD治疗可以分为支持疗法/对症治疗和针对性治疗两种。对症处理相应症状不赘述，而特异性治疗针对其贮积的物质进行。虽然特异性LSDs治疗手段和疗效均在进步中，但当前依旧花费高昂。
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